今年6月,中国科学院杭州医学研究所附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)联合阿里巴巴达摩院召开新闻发布会,正式发布全球首个胃癌影像筛查AI模型DAMO GRAPE。该模型通过深度学习技术实现腹部平扫CT的智能分析,对胃癌高危人群的初筛检出率达24.5%,且检出病例中约40%为无症状胃癌患者,相关成果登上国际权威期刊《自然·医学》(Nature Medicine),标志着我国胃癌防治迈入“AI影像筛查”新时代。
作为这项突破性技术的主要推动者,中国科学院杭州医学研究所附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)党委书记、教授程向东,长期致力于胃癌早期诊断与治疗技术创新。 作为国内顶尖的胃癌外科专家,程向东日前在接受本刊《高科技与产业化》专访时表示,团队已经构建了涵盖病因学、 影像学、液体活检的三维度的筛查体系,其主导研发的舌苔菌群AI模型、平扫CT病灶识别系统等成果,已在全国多个省市地区实现临床转化。目前,团队还在持续构建腹部平扫CT对多瘤种的肿瘤筛查模型,预计在今年12月份可以完成,最终实现“一扫多查”。
同时,依托中国科学院杭州医学研究所与浙江省肿瘤医院的协同平台,“院所融合”也取得令人瞩目的成果,“临床问题—科研攻关—成果转化”良性闭环已开始逐渐形成。
《高科技与产业化》:胃癌是目前我国发病率较高的癌种之一,您认为当前在早期筛查阶段最大的痛点和挑战是什么?
程向东:我国是胃癌发病率和死亡率最高的国家之一。全球每年的胃癌新发病例和死亡病例中,约有一半发生在中国。我国每年新增胃癌病例近四五十万,死亡率也相对较高,因此防控压力巨大。但我国胃癌诊疗的预后情况并不理想,目前五年生存率不足35%。这是一个非常严峻的数据。邻国如日本、韩国也是胃癌高发区,但他们的五年生存率已达到60%~70%,比我国高出近两倍。
这种差距并非源于临床医生水平不高。中国临床诊疗能力——特别是近一二十年来,在外科技能、新药研发和临床试验等方面已走在国际前列,癌症中心等大型机构的诊疗流程也高度规范。诊疗效果不佳的根本原因,在于胃癌的早期发现比例太低。
胃癌分为一、二、三、四期,但我国早期胃癌的发现比例只有15%到20%,初次就诊的胃癌患者中超过30%已处于晚期,失去了根治性手术的机会。而日本、韩国的早期胃癌发现率已经超过60%,正是因为大量患者处于早期阶段,他们的治疗效果才显著提升。
国务院在《“健康中国2030”规划纲要》中提出了到2030年将所有肿瘤的五年生存率提高15%的目标。尽管近年来,我国在靶向治疗、免疫治疗等创新药物方面发展迅速,但仅通过这些临床应用,想大幅提升五年生存率难度很大,且成本高昂。要在胃癌领域实现这一目标,最具决定性的一步,就是关口前移,大力推动肿瘤的早筛早查,发现更多处于早期阶段的胃癌患者。
《高科技与产业化》:日本和韩国在胃癌早期筛查方面取得了显著成效,他们的成功经验对我国有哪些启示?
程向东:我们可以借鉴全球的成功案例,特别是日本和韩国。日本在二战后胃癌发病率曾高达十万分之七十,相当于现在我国胃癌发病率的2倍。但经过多年的发展,他们积累了成功的经验即全民筛查制度,每两年对所有40岁以上的民众做一次胃镜检查或钡餐造影检查。韩国虽然起步稍晚但推进速度很快,目前40岁以上民众的依从性已超过80%,因此胃癌防控工作做得非常好,很多病灶在早期阶段就被发现,实现良好的治疗效果。
但我国国情与日韩有很大不同。我国面临着人口基数太大和地区经济发展不平衡两大问题,不可能像日韩那样推行全民筛查。我国也基于国情特点,建议40岁以上人群每四到五年进行一次胃镜检查。然而,公众的认知和依从性不高,能够按照国家建议去做的民众不足30%,大致相当于二十年前的韩国水平,导致我国胃癌早期发现率低至15%到20%。
《高科技与产业化》:面对现实情况,我国目前推行何种胃癌筛查方案?实施效果如何?
程向东:在当前国情下,为了快速提升胃癌防控和早期发现能力,国家和地方政府都在大力推动筛查工作。现在国家推广的筛查方案是“问卷法”。各省都有肿瘤防治办公室,负责推动胃癌筛查。由于肿瘤的发生发展与饮食、环境、区域等因素有关,因此列出了十几项高危因素进行问卷调查,例如年龄、性别、高发区域等。通过问卷,可以对民众进行初步评分,判断其是否属于高危群体,并建议高危群体进行相应的胃镜检查。
不过,这种方法的效率相对较低。问卷的投入不小,但筛查出的高危人群去做胃镜检查,胃癌的检出率却仅为1.16%,即做100个胃镜只能发现1.16个胃癌患者,发现率很低,成本却很高。
《高科技与产业化》:您的团队基于发现更多处于早期阶段的胃癌这一目标,已经开展了一系列早筛诊断工作。能否介绍一下做了哪些工作?
程向东:作为胃癌外科医生,我深知仅靠手术技术的进步已到达瓶颈,真正想提高治疗效果,必须在早期发现上下功夫。我们团队主要围绕三个维度展开研究:第一,基于病因学,即发病机制的研究;第二,基于影像学,特别是CT影像技术;第三,基于液体活检,例如一滴血查癌,即利用多组学手段对cfDNA、ctDNA、MicroRNA等肿瘤标志物进行筛查。
我们很好地利用了中医“望闻问切”中的舌诊理念,并结合现代医学手段,在进行了大量的对照研究后,发现口腔菌群与胃菌群之间存在高度同源性。过去普遍认为胃里只有幽门螺杆菌(HP)一种细菌,但我们的研究发现胃里有五十多种细菌,且与胃癌的发生发展均有关,其中约80%与口腔菌群高度同源。这些从口腔迁移到胃里的细菌能够定植,并与胃癌发生发展相关联。
基于这一基础研究发现,我们思考是否可以通过研究口腔菌群的变化来预测胃癌的发生发展。具体研究聚焦在以下几个方面:一是舌苔的图像。口腔菌群的变化最集中地体现在舌苔上。我们先收集舌苔照片并利用机器深度学习,建立了相应的模型。该模型能够很好地识别出胃癌病人和非胃癌病人,随后在全国13个中心进行了多中心研究验证,证实基于口腔舌苔图像的AI模型能够精准发现胃癌高危人群。
二是舌苔的多组学。舌苔上有人体坏死、脱落的细胞,以及细菌、细菌代谢产物等。我们从微生物组学、蛋白组学和代谢组学三个维度进行了检测和建模,同样能够很好地区分胃癌与非胃癌患者。目前已经在浙江绍兴、奉化等地对40岁到70岁的人群进行了胃癌筛查现场验证,结合图像AI模型和微生物模型,也得到了非常好的效果验证。
以上是针对筛查进行的第一个维度研究工作。第二个维度是首次利用平扫CT影像识别早期胃癌病灶,这项工作是一项特别震撼的突破性研究。创新点在于,这意味着今后可以如同做肺结节筛查一样进行胃癌筛查。在AI技术出现之前,专业人员都认为这不可能实现。因为腹腔内有肝胆胰胃肠等多个脏器,特别是胃肠内有食物、空气等多个干扰因素,导致腹部平扫CT辨识度低,难以通过平扫CT进行筛查。
正是基于AI技术的飞速发展让其变为可能。我们团队与阿里达摩院的研究团队开展合作,收集了全国十万多例病例数据进行建模和前端验证,这个模型的效果特别令人震撼。我们利用该模型在十万多例病例中进行验证,发现其中6.1%属于高危人群,即六千多人。再通知这六千多人去做胃镜,最终发现了超过1500个胃癌病人,其检出率高达24.49%。而问卷法的检出率只有1.16%,这一技术将检出率从1.16%提高到24.49%,提升了足足21倍。这项成果一经发表,引起了社会和学术界的广泛重视。
《高科技与产业化》:作为全球首个胃癌影像筛查AI模型,目前DAMO GRAPE的临床推广进展如何?
程向东:我们正在进一步验证和推广这项工作,已经在全国布设了十多个中心,进行机会性筛查工作。机会性筛查是指在医院的影像系统里安装DAMO GRAPEAI这一AI软件。病人到医院看病时多半不是来看胃癌——比如他可能只是来进行普通的感冒诊疗,如果医生给这位病人做腹部平扫CT,这一软件就会自动对这张CT片进行分析。一旦发现有胃癌高危征象就会提醒患者,建议他去做胃镜进一步确诊。
目前这一技术已启动临床研究,在全国13个中心对50万病例进行机会性跟踪筛查,以进一步明确模型在自然人群中的敏感性、特异性和胃癌检测率,其工作的实际效果非常显著。比如浙江奉化一直是胃癌高发区,当地试点医院在两个月内检测一万多例病例后,发现五十余例高危人群。其中35人在做胃镜后确诊了24例胃癌,检出率非常高,其意义不可估量。而且平扫CT的费用很低,发现一例早期胃癌患者就能拯救一个家庭,其医疗经济价值极高。
第三个维度是基于液体活检。该领域近年来已成为业界关注焦点,我们团队亦持续展开探索。然而由于研究成本较高,目前尚缺乏相应的大对立研究。为此,我们联合相关企业启动全国多中心对立研究,构建cfDNAAI模型,相关成果值得期待。
《高科技与产业化》:目前该模型专注于胃癌,未来有没有可能推广到其他癌种的早期诊断,实现“一扫多查”?
程向东:AI技术是通用的,没有特别的指向性。基于胃癌筛查的成功经验,我们团队正在继续与阿里团队合作,将筛查目标延伸到其他肿瘤,目标是实现“一扫多查”。这意味着通过一张腹部平扫CT,将整个腹部的所有脏器进行筛查,包括肝胆胰胃肠、前列腺、子宫、卵巢、肾脏等。我们正在构建针对多瘤种的腹部平扫CT肿瘤筛查模型,这项工作预计在今年12月可以完成,很快就能进入论文投稿阶段。
《高科技与产业化》:关于所院融合(中国科学院杭州医学研究所和浙江省肿瘤医院)和医研协同,您作为一位资深医学专家和医院管理者,怎么看待这方面的融合发展?
程向东:这项工作的意义非常重大。杭州医学研究所是中国科学院第一个也是唯一的医学研究所,并拥有附属医院,其体制上的唯一性决定了它能够取得与其他研究所不一样的成就。可以说,“院所融合”是建设好医学所和医院的唯一路径。
医学所是聚焦医学临床问题的,而医院是所有科研特别是重大科研的“策源地”。发现问题首先需要一个临床场景,知道临床的痛点和难点在哪里。过去常常存在“两张皮”的问题:研究人员在实验室做大量的实验和论文,但成果很难落地,因为这些研究很可能脱离了临床一线所关心的问题。
而医院作为科学研究的策源地有以下优势:一是医生每天与病人打交道,知道病人最需要什么、临床医生最关心什么,哪些是薄弱环节、热点问题和痛点问题。二是医院是所有医疗成果,特别是前端医疗成果使用和转化的终点和落脚点。院所融合的体制机制,能够实现从问题发现到研究攻关、再到临床应用的这一闭环,这是医学所有附属医院带来的天然优势。
《高科技与产业化》:您认为“院所融合”的核心优势是什么?如何实现真正的融合?
程向东:核心优势就在于这一闭环平台,保证了研究的方向不会走偏。很多科研人员没有医学背景,对临床不了解。如果方向走偏,研究可能就止步于实验室,难以产生生命力。
要实现真正的融合,最终必须落实到“人”身上,即科研人员与临床医生的深度融合。科研人员和临床医生每个人的知识都是有限的,只有通过人员的融合,项目、科研等各个方面才能融合在一起。
从这几年所院融合的探索来看,发展势头非常好。例如谭蔚泓院士团队主推的核酸药物研究,许多科研人员正在利用核酸适体工具,聚焦于常见肿瘤的早期发现、诊断和复发转移监测等临床热点问题,并且有临床医生深度参与其中。我们团队也一样,遇到的胃癌分子分型等热点问题,都邀请医学所的团队一起合作攻关,将成果及时转化到临床应用中。
这种多学科的交叉合作是产生重大成果的必然要求。每个行业的专家都有知识局限性,只有多学科联合,才能真正解决问题,思路也会更开阔。例如DAMO GRAPE这一AI模型研究是临床医生发现问题、设计研究,而达摩院团队提供了强大的AI算法能力。此外,李娟研究员团队在膀胱癌早筛中应用核酸适配体技术,解决了临床中发现的脱落肿瘤细胞显影问题,这就是院所融合的优势体现。
《高科技与产业化》:作为医院的管理者,您认为一名有影响力的优秀临床医生应该具备哪些素养?您对医生这一职业提出了哪些多维度的要求?
程向东:医生的成长与科研人员的成长有所不同,需要在临床工作当中聚焦临床的难点和痛点问题。要成为一名有影响力的优秀医生,我认为必须基于三个维度:一是极强的临床基本诊疗能力。作为外科医生,首先要掌握基本的诊疗技能,如常规手术要做得标准、规范和漂亮;另外还要做别人做不了的疑难手术,并有不断追求创新的能力。例如,在胰腺手术中最大的威胁是胰瘘。从2006年开始我们设计了一种“Kissing吻合方法”,很好地解决了胰瘘问题,使其发生率从30%以上降到5%左右。另外,我们还设计了针对贲门部肿瘤(上胃部肿瘤)的“Giraffe吻合”方法。过去治疗这一肿瘤通常需要全胃切除,而通过这种吻合方法可以很好地解决术后反流问题,反流性食管炎的比例降低到10%以下。它既能最大限度地保功能、切除更少的胃,又能达到肿瘤根治,同时提升抗反流能力。
二是强大的科研能力:除了精湛的外科技巧外还要有很强的科研能力,能够围绕胃癌的发生、发展,从早筛到手术再到围手术期处理等三个阶段进行布局研究。
三是优秀的教学和培养学生的能力:仅靠个人强大是 没有用的,必须团队强、科室强、乃至整个医院强。我特 别强调对年轻医生的培养,对科主任评价中的一个重要的 维度就是其培养年轻医生的能力。如果退休时没有接班人, 那就是不称职的。近年来,浙江省肿瘤医院的年轻人才成 长迅速,很多人拿到了优青、青拔、长江等荣誉。
《高科技与产业化》:需要结合技术、科研和教学三个维度,当代医生的压力的确越来越大。作为管理者,您如何推动并衡量人才的综合发展?
程向东:确实当前医生压力很大。医院就是一个“小社会”,角色类型很多,有临床医生、辅助科室医生、科研人员、管理人员等。因此评价医生的尺度一定是多维的。浙江省肿瘤医院提出的理念是人才多样性,目标是希望医院里的医生能呈现多样化的发展。既是临床一线“大咖”,专注于临床,开刀技术特别好,诊疗技术强;同时也是复合型领军人物, 科研、教学和带队伍的领导力也特别强。但坦白说,这类人才的比例注定不会很高。
我们不能用一把尺子来衡量所有医生。对于年轻医生,一方面鼓励大家都朝复合型人才发展,但如果确实有人对此不感兴趣,也鼓励他往“单项冠军”的方向走,专注临床、专注科研或专注管理。只要将自己感兴趣的领域做到极致,做得特别好,就是人才。
事实上,有能力的人总能协调好精力,能够在多个维度取得成就。职称评价体系也体现了这种多样性,我们医院不再只看文章和课题这两个单一指标,而是设置了八个指标,允许医生选择其中三四个最强的方面,只要达到标准,就可以晋升。这种多维度的评价体系,才能使人才成长欣欣向荣,百花齐放。