陈列平教授长年从事免疫学机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究，是美国华裔血液及肿瘤专家协会终身成就奖的获得者。他在全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法，2014年获全球免疫学界最高奖项William B.ColeyAward，该成果亦被Science杂志评为2013年最为重要的科学突破。

　　　　“肿瘤免疫”实际上是融合了肿瘤学和免疫学的交叉领域。传统观点认为，肿瘤的生长和肿瘤免疫机制的产生长期处于“平行竞赛”机制之中：肿瘤在体内生长时，免疫系统因为受到刺激将会想办法控制肿瘤。若肿瘤“跑得快”，免疫系统没有达到足够的力量，那么癌症就必然发生；如果免疫系统“跑得快”，淋巴细胞增生得快，肿瘤就会得到控制。现在看来，这种传统观点在一定程度上是错误的。在真实情况下，大部分肿瘤生长其实对免疫系统会造成破坏，有些甚至可以完全抑制免疫系统。如晚期肿瘤，并不是因为肿瘤生长得很快，而是因为肿瘤成功逃逸和转移之后抑制了免疫系统。

　　　　免疫增强与免疫正常化

　　　　经过我们的长期研究，认为“肿瘤免疫治疗”应包括两个不同理念：一种是传统意义上的“免疫增强”，即放大正常免疫机制，这些机制不一定和肿瘤生长有关，但可以增强免疫反应，促进免疫细胞增生，使免疫机制能够“跑赢”肿瘤，在平行竞赛中获胜；然而，肿瘤在生长过程中对免疫系统是有影响的，因此，免疫治疗的另一种理念是“免疫正常化”（Normalization）——先弄清肿瘤对免疫系统将产生何种影响，找到特别的缺陷，然后有选择性地把这个缺陷去掉，使免疫系统恢复正常再进行治疗。PD-1/L1的作用机制正是由此发展而来，在原理上，PD-1/L1通路的治疗并不是增强免疫反应，而是把患者在肿瘤生长过程中被削弱和阻断的免疫反应调回正常。

　　　　晚期肿瘤病人免疫机制受到破坏相当于出现了阻断物，阻断物阻挡了大量免疫反应并直接影响免疫效果，在这种情况下，一味增强免疫反应令其不断突破阻断，即使产生疗效也会造成大量副作用，“免疫正常化”则是要找到肿瘤阻断免疫的这些靶点，然后去掉阻断效应。

　　　　谨慎增强全身免疫

　　　　随着越来越多的肿瘤细胞表面抗原以及人体自身免疫T细胞表面受体被逐步发现与认识，免疫治疗在全球生物医药界备受瞩目，Science曾将肿瘤免疫治疗评选为2013年度十大科学突破之首。自2010年第一个抗肿瘤疫苗问世后，肿瘤免疫治疗发展明显提速，重磅产品陆续获批上市，围绕肿瘤免疫治疗进行药物开发成为了各大制药巨头争夺的市场热点，但围绕新机制新靶点如LAG-3、TIGIT、IDO等展开的单药临床试验也屡屡失败。

　　　　从目前肿瘤免疫治疗的进展来看，众多早期的细胞因子类、多肽类、疫苗类等药物的适应症都非常窄，而且很多治疗方法存在严重副作用，导致相当多的药物在临床试验中遭遇失败，这是由于一方面免疫增强容易造成血管压力，另一方面是免疫增强的效果依然十分有限。事实上，大部分免疫反应都发生在肿瘤细胞周围，是小范围存在的，所以全身增强免疫并不可取。

　　　　免疫正常化：副作用更可控

　　　　肿瘤在生长过程中刺激免疫系统，其实就相当于水流经过一截管道，肿瘤长在管道中间把水流阻断了，这就意味着免疫系统无法再继续起作用。出现这种问题时，增强免疫就相当于加大水压，把这截管道放大到能够达到的高度（相当于把免疫增强提升到人体可以承受的高度），临床上很多诊断都是以此为出发点，用以病人耐受的最大程度进行超生理治疗，但代价就是超生理剂量的使用会造成较大的毒副作用；而免疫正常化则是通过有选择性地去除阻碍恢复水管的通畅状态，不需要增加整个免疫系统的能力，PD1、PDL1的治疗就是通过找到免疫系统出现问题的地方并纠正。但是这个方向也有问题，比如很多肿瘤找不到靶点，搞不清机理，T细胞不发挥作用甚至完全丧失功能，而且可以确定丧失功能不是由PD1或PDL1引起的，这是将来肿瘤免疫研究需要解决的重要问题。

　　　　到目前为止，全球已经开展了几千个肿瘤疫苗的临床试验，但结果令人失望，仅有个别病人因此获益。事实上，从免疫学角度来看，治疗性疫苗是成功的，它能刺激大量的淋巴细胞，但最终没有起到治疗效果的主要原因是因为肿瘤形成了微环境，肿瘤一旦生长起来并形成微环境，各种抑制机制就会启动，疫苗的治疗作用也将被抑制了。从目前已经批准的几个PD-1/L1药物来看，副作用更加可控，进一步印证了“免疫机制正常化”路径的合理性。

　　　　肿瘤免疫的未来

　　　　随着学术界对人体免疫系统认知的不断突破，各种免疫机制逐步清晰明了，肿瘤免疫治疗也有了全新的理论依据。近年来，免疫检查点抑制剂、嵌合抗原抗体T细胞疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗以及TCR细胞治疗都是免疫疗法最热门的研究方向。

　　　　虽然目前肿瘤免疫还存在很多问题，比如副作用大、免疫细胞浸润率和增殖存活率受限、如何长效作用等，但不难看出，未来肿瘤治疗的方向已经非常清晰，治疗方法必须是选择性的、精准的，围绕平衡和纠正免疫反应，而不是简单针对肿瘤治疗增强免疫反应。相信在“免疫正常化”理论的支持下，通过更多相关重要分子的发现、更深入的机制研究、更广泛的联合治疗的临床探索，能够让肿瘤免疫疗法开启下一个新时代，为人类攻克癌症做出贡献。

　　陈列平（ 美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，耶鲁癌症中心肿瘤免疫学部主任 ）